Einen weiteren wichtigen Impuls erhielt das Kirchenwesen mit der Gründung des Franziskanerklosters um 1240. Daneben entstanden die Liebfrauen-, die Nikolai-, die Michaeliskirche sowie die Kirche der Hospitäler zum Heiligen Geist und zu Maria und Martha. Als letztes Gotteshaus kam 1598 die Taucherkirche dazu. Eine Zäsur in der Kirchengeschichte bildete die Einführung der Reformation 1523/24, als sich der Stadtrat und große Teile der Bevölkerung Bautzens zur lutherischen Lehre bekannten. Seitdem nutzen Protestanten und Katholiken den Dom St. Petri gemeinsam für ihre Gottesdienste und liturgischen Feiern.
Der letzte lebende Ordensbruder übergab das Kloster der Franziskaner mit der Kirche 1562 als Schenkung an das Domkapitel St. Petri. Dieses wurde 1570 der Kurie in Rom unterstellt. Ein richtungweisendes kirchengeschichtliches Ereignis war die Wiedererrichtung des alten Bistums Meißen mit Sitz in Bautzen 1921. Vier Jahre später bezogen die Franziskanerinnen vom Allerheiligsten Sakrament aus Wien das neu erbaute Klarissenkloster im Osten der Stadt. 1980 wurde der Bischofsitz des Bistums Meißen nach Dresden verlegt.